Postać Chrisa O'Donnella, „G” Callen, jest agentem specjalnym NCIS i kieruje zespołem terenowym przydzielonym do Biura Projektów Specjalnych w Los Angeles. O'Donnell jest aktorem i byłym modelem i najbardziej znany jest ze swoich ról Zapach kobiety, Batman Forever, i Batman i Robin.
LL Cool J występuje jako Sam Hanna, starszy agent specjalny NCIS, który jest partnerem Callen i byłym Navy SEAL. LL jest dwukrotnym zdobywcą nagrody Grammy i jest szeroko znany w branży rozrywkowej ze swojej rozległej pracy w muzyce, filmie i telewizji.
Daniela Ruah, portugalsko-amerykańska aktorka, jest najbardziej znana z roli Kensi Blye: agenta specjalnego NCIS, który współpracuje z detektywem Martykiem Deeksem.
Linda Hunt występuje w roli Hetty Lange, Kierownika Operacyjnego Biura Projektów Specjalnych w Los Angeles. Debiut Hunta na dużym ekranie miał miejsce w 1980 roku w filmie Roberta Altmana „Popeye”, ale zagrała wiele postaci w filmie, telewizji i teatrze. Najbardziej znana jest ze swojej nagradzanej Oscarem roli w „Roku niebezpiecznego życia” jako Billy Kwan.
Aktor Eric Christian występuje jako Marty Deeks, detektyw z Departamentu Policji w Los Angeles, który pełni rolę łącznika LAPD z NCIS. Jego postać jest także zaangażowana w agenta specjalnego NCIS, Kensi Blye. Przed dołączeniem NCIS: Los Angeles, Christian pojawił się w wielu filmach i programach telewizyjnych, w tym Zejdź na ziemię, To nie kolejny film dla nastolatków, ER, i 24.
Barrett Foa gra Erica Beale'a, operatora technologicznego przydzielonego do Biura Projektów Specjalnych. Przed dołączeniem do obsady NCIS: Los Angeles, Foa pojawił się przede wszystkim w rolach teatralnych.
Aktorka Renée Felice Smith występuje jako Nell Jones, analityk wywiadu, który współpracuje z Erikiem Beale, ale często dołącza do zespołu w terenie. Kariera aktorska Smitha rozpoczęła się od reklamy jogurtu w wieku sześciu lat. Po ukończeniu college'u dołączyła do obsady dramatu CBS.
Aktorka Nia Long dołączyła do obsady w 2017 roku jako Shay Mosley, zastępca dyrektora wykonawczego NCIS ds. Operacji na Pacyfiku. W trakcie swojej kariery zagrała w ponad 50 filmach i programach telewizyjnych, w tym Dom Wielkiej Mamy, Alfie, Daleko jeszcze?, i The Best Man Holiday.